После поражения при Гавгамелах организованное сопротивление персидской армии прекратилось. Дарий бежал в Бактрию, где в 330 году был убит бактрийским сатрапом Бессом, провозгласившим себя новым персидским царем под именем Артаксеркса IV. Однако вскоре он был выдан своими приближенными Александру и казнен. В том же году греко-македонское войско разграбило и сожгло персидскую столицу Персеполь. Затем оно двинулось в Среднюю Азию — в Бактрию и Согдиану. Там вспыхнула партизанская война. Некоторые македонские гарнизоны были перебиты. Только в 328 году Александру удалось подавить здесь сопротивление, казнив несколько тысяч человек. Предводитель восстания, один из приближенных Бесса Спитамен, был убит массагетами, в знак покорности приславших Александру его голову.
Македонский царь был провозглашен наследником Дария, объединившим в единое царство Грецию, Македонию и Персию. Укрепив свое господство в восточных сатрапиях, Александр решил завоевать Индию. В 327 году он перешел через Гиндукуш и двинулся к Инду. Отряды местного царя Таксилы препятствовали переправе. Тогда Александр приказал своим всадникам в нескольких местах имитировать переправу. Когда противник рассредоточил свои силы, отряд македонцев высадился на одном из островов выше по течению, а затем и на другом берегу. Когда армия Таксилы бросилась к месту переправы, Александр переправил основную часть войска вброд. С Таксилой ему удалось заключить союз против другого индийского царя — Пора.
В 326 году на реке Гидасп греко-македонские войска столкнулись с армией Пора, насчитывавшей 20 тысяч пехотинцев, 2 тысячи всадников, 300 боевых колесниц и 85 слонов. Александр выступил в индийский поход во главе армии в 40 тысяч македонян и греков, подкрепленных несколькими десятков тысяч азиатских союзников. Однако многие не выдержали тягот похода и непривычного тропического климата, а других пришлось оставить в гарнизонах завоеванных областей. К Гидаспу подошло около 30 тысяч человек. Из них непосредственно в схватке с Пором участвовало 11 тысяч человек, в том числе 5 тысяч — конных. Индийский царь, сознавая свою слабость, ожидал неприятеля за рекой и надеялся на приход подкреплений — войск своих вассалов. Александр приказал своей армии выдвигаться к реке, а потом быстро отходить назад. Так повторилось несколько раз. Вскоре индийцы перестали обращать внимание на эти упражнения, и Александру удалось переправить через Гидасп 11-тысячный отряд на 14 км выше того места, где стоял лагерем противник. Атаковавшая десант индийская конница была отбита. Тогда Пор бросился с главными силами своей армии к месту переправы. Главную ставку он делал на слонов, которых поставил в центре боевого порядка. Кавалерию обе стороны сосредоточили на флангах. Правофланговая македонская кавалерия во главе с Александром легко одолела индийских всадников и обошла индийскую пехоту. Однако когда македонцы приблизились к слонам, атака захлебнулась. Лошади пугались слонов, а те хоботами хватали воинов и бросали их в воду. В это время лучники, сидевшие в башенках на спинах слонов, осыпали македонцев стрелами. Тогда против слонов двинулись пелтасты, дротиками, камнями и стрелами поражавшие вожатых. Раненые слоны стали давить индусскую пехоту. Греческая и македонская конница тем временем зашла неприятелю в тыл с обоих флангов. Войско Пора не выдержало двойного удара и обратилось в бегство. Большинство слонов и 9 тысяч пленных, среди которых был сам Пор, достались победителям. Потери греко-македонского войска убитыми составили около 1000 человек, в том числе до 300 всадников.
Македонское войско двинулось к Гангу, но большинство солдат и командиров были слишком утомлены десятилетними боями и походами. Климат Индии был слишком непривычен для жителей Балкан. Уступая требованиям армии, Александр повернул назад. Он разделил свое войско на две части. Столицей своей империи Александр сделал Вавилон, куда и повел сухопутный отряд. Другой отряд поплыл морем к Персидскому заливу. Много воинов Александра погибло при переходе через пустыню Гедрозии. Вавилона они достигли лишь в начале 324 года. Александр готовился к походу на Запад, чтобы покорить Рим и Карфаген и сделать Средиземноморье «македонским озером». Новый «царь царей» мечтал сплотить греков, македонцев и жителей бывшей Персидской державы в единый народ. Сам он взял в жены знатную бактрианку Роксолану, а десять тысяч греков македонцев женил на персиянках. Александр также пытался упорядочить управление империей, где как старые сатрапы, присягнувшие ему на верность, так и новые, из пришельцев, творили полный произвол. В 323 году, в разгар подготовки похода на Запад, Александр умер от малярии. Вскоре новая империя распалась на ряд государств, примерно по границам прежних сатрапий. В сатрапиях, расположенных к западу от Евфрата, укрепились государства с преобладанием греческой культуры и с династиями, основанными сподвижниками Александра: Птолемеи в Египте, Селевкиды в Сирии и Малой Азии и несколько других, более мелких. Еще в двух царствах, Парфянском и Греко-Бактрийском, преобладала иранская культура.