Заветная мечта создать собственный театр заставляет Комиссаржевскую уйти из Александринского театра и вести переговоры по поводу гастролей с антрепренерами С. Сабуровым и А. Кручининым. Актриса будет играть с 15 сентября 1902 года до 15 мая 1903 года. Новинкой гастрольного сезона была пьеса Зудермана «Родина». Комиссаржевской дорога сердечная чистота героини, способность не только чувствовать, но и думать.
В начале 1903 года она сыграла новые роли – Вари («Вопрос» А. Суворина) и Анны Демуриной («Цена жизни» В. Немировича-Данченко). В эти роли актриса вкладывает столько «неподдельного отчаяния, что в театре витает ужас». Об исполнении Анны Демуриной писали: «Словно струна нежная и мелодическая зазвучала со сцены и, не находя себе вокруг сочувственного отклика, звучала все тоскливей и тоскливей, пока не зазвенела порывом безумного отчаяния, надрывом всех сил души».
15 сентября 1904 года на Итальянской улице в театре «Пассаж» трагедией К. Гуцкова «Уриель Акоста» открыла Вера Федоровна свой театр. Она отказалась назвать театр своим именем. Сознательно поставила первым спектаклем «Уриеля Акосту», в котором не была занята, чтобы показать работу ансамбля.
«Кукольный дом» был вторым спектаклем Драматического театра. Его премьера в Петербурге состоялась 17 сентября 1904 года. Известный критик Ю. Беляев считал «Нору» «чуть ли не лучшей ролью» артистки. По впечатлению Беляева, Комиссаржевская «пронизала рассуждения автора могучим трепетом своего чувства, – протест преобразила в выстраданное, в живую боль. В скорбных речах Норы – Комиссаржевской была тонкая правда, прекрасная художественная отгадка».
10 ноября 1904 года состоялась премьера «Дачников» Горького. «Варвару Комиссаржевская играла совершенно изумительно, – вспоминала актриса М.Ф. Андреева. – Весь театр был потрясен». Сама Комиссаржевская, по воспоминаниям брата, роль Варвары не любила, но понимала ценность пьесы для жизни театра. В октябре следующего года театр показал горьковский спектакль «Дети солнца». «Комиссаржевская вложила в роль Лизы все свои нервы, всю вибрирующую гамму своего задушевного голоса, всю скорбь и неудовлетворенность жизнью, столь подходящие и близкие ее дарованию», – писал Н.П. Ашешов.
Начав первый сезон в своем театре Норой, Комиссаржевская завершила его другой ибсеновской героиней – Гильдой («Строитель Сольнес»). Сольнеса играл Бравич. Зрительский успех был большим.
Драматический театр включал в свой репертуар и классику, что было вызвано стремлением сохранить коронные роли Комиссаржевской. В то же время театр нуждался в собственном художественном направлении. В мае 1906 года Комиссаржевская подписывает договор с молодым режиссером В.Э. Мейерхольдом. Ее театр переезжает в новое помещение на Офицерской. Вера Федоровна с оптимизмом смотрит в будущее.
Сезон 1906/07 года знаменовал собой открытие символистского театра в России. За четыре месяца показали десять спектаклей. Однако ни одна роль мейерхольдовской поры, кроме Беатрисы в «Сестре Беатрисе» М. Метерлинка, не принесла радости Комиссаржевской. Играя Беатрису, она не изменила себе. Вера Федоровна снова выступала в защиту обиженных, несчастных. И смерть Беатрисы становилась не поражением ее, а ярким протестом против грубости, пошлости, жестокости жизни.
Комиссаржевская чувствовала растущую неудовлетворенность. Театр терял зрителя, долги росли. Вера Федоровна не понимала, что лучшие символистские спектакли не нуждались в больших талантах. Поэт А. Белый высказался категорично: «…самой Комиссаржевской в этом театре нечего делать: было бы жаль губить ее талант».
В начале сезона 1908/09 года провалились еще два спектакля в постановке Мейерхольда – «Пеллеас и Мелизанда» М. Метерлинка и «Победа смерти» Ф. Сологуба. Комиссаржевская предложила Мейерхольду покинуть театр. Недовольный режиссер призвал Веру Федоровну к суду чести, но потерпел поражение по всем пунктам предъявленного обвинения.
В репертуаре Драматического театра остались «Победа смерти», «Пробуждение весны», «Вечная сказка», «Гедда Габлер», «Жизнь Человека» и даже не любимая актрисой «Свадьба Зобеиды». Современники вспоминают слова Комиссаржевской о последних годах работы: "Мне нечем больше жить на сцене. Я потеряла свое прежнее "я", а нового не нажила. Играть затем, чтобы доставлять публике удовольствие, я не в силах". Друзья замечали, что ее творческая энергия начала иссякать.