Вслед за «Апостолом» Федоров взялся печатать «Часовник», представлявший собой в то время не только богослужебную книгу, но и учебник, по которому учились читать. Книга была закончена в сентябре 1565 г., а в конце октября было выпущено ее второе издание.
Но в следующем году положение Федорова ухудшилось. Его покровитель, митрополит-книжник Макарий, умер в 1563 г Последующие митрополиты не оказывали Федорову никакой поддержки и вообще отрицательно смотрели на печатание церковных книг. Сам Грозный, увлеченный опричниной, тоже перестал интересоваться делом, которому сам положил начало. В эти нелегкие годы, по словам самого Федорова, ему пришлось испытать гонения «от многих начальник и священноначальник», вследствие чего он и должен был в конце концов «в иные страны незнаемы пресели». В 1566 г. Федоров навсегда покинул Москву и отправился вместе с Мстиславцем в Литву. Здесь он нашел Приют у покровительствующего православной вере гетмана Григория Ходкевича. В июле 1568 г. в имении Ходкевича Заблудове Федоров и Мстиславец приступили к печатанью «Евангелия». Оно было закончено в марте следующего года. В предисловии к этой книге прямо указывалось, что цель ее в том, чтобы «научение людем закону греческаго ширилося», поскольку «оскуде сих книг на многоразличных местех». После этого Федоров печатает вторую книгу — «Псалтырь» с «Часословцем» (закончена в марте 1570 г.).
В 1569 г. после Люблинской унии (объединения Литвы с католической Польшей) Ходкевич должен был отказаться от поддержки печатанья православных книг. Чтобы вознаградить Федорова, он подарил ему одно из своих имений. «Весь (деревню) немалую даровал ми на упокоение мое, — вспоминал об этом Федоров, — повеле нам работания сего перестати, и художество рук наших нивочтоже положите, и в веси земледеланием житие мира сего препровождати». Но Федоров после долгих размышлений со «множицею слезами» решил отказаться от этого предложения, «дабы не скрыл в земли таланта, от Бога дарованного ми». Так он остался верен своему призванию и «вместо житных семен духовная семена по вселенной рассевати».
В 1572 г. из Белоруссии через охваченные чумным поветрием земли Федоров отправился на Украину — во Львов. Здесь на чужбине ему пришлось пройти через многие унижения в поисках богатого покровителя. Долгое время никто не проявлял интереса к его ремеслу. С большим трудом ему удалось собрать сумму на устройство новой типографии В феврале 1574 г вышло второе издание «Апостола», почти во всем повторявшее московское. Однако коммерческих надежд, возлагаемых на нее издателем, эта книга не оправдала Купцы, взявшиеся торговать ей, не раз его обманывали, обсчитывали и задерживали положенные деньги. Федорову то и дело приходилось судиться с ними, тратя на это свои последние сбережения. Он влез в долги и был принужден заложить свою типографию. Дело его, очевидно, клонилось к печальному концу, но тут пришла неожиданная помощь: один из могущественных православных князей, Константин Острожский, прослышал о его мытарствах и предложил устроить типографию в одном из своих имений. В 1576 г. в Остроге Федоров открыл свою четвертую по счету типографию и стал готовиться к новому важному делу — изданию православной Библии.
Рукописный текст так называемой Геннадиевской Библии уже был получен из Москвы. Однако стараясь избежать упреков в искажении Священного писания, князь Острожский велел тщательно сверить его с другими списками на старославянском и греческом языках. На это ушло несколько лет. В 1580 г. вышли из печати две первые части Библии — «Новый завет» и «Псалтырь» с приложенным к ним алфавитным указателем, а в 1581 г. была напечатана собственно Библия. Это книга стала самой крупной работой Федорова. Она включала в себя 1256 страниц, напечатанных в два столбца, причем в каждом столбце содержалось по 50 строчек убористого текста. Набирали Библию шестью различными шрифтами и печатали в две краски. Кроме мастерски выполненных заставок и инициалов, в ней размещалось много мелких украшений. Как и все издания Федорова, эта книга отличалась четкостью и изяществом шрифта, а также чистотой печати.
По окончании работы Федоров покинул Острог и вновь поселился во Львове.
Как видно, работа на князя не принесла ему богатства. По крайней мере, недостаток в средствах по-прежнему преследовал его. Он опять залез в большие долги, но наладить выпуск книг так и не успел, так как в 1583 г. тяжело заболел. Его последние дни были омрачены притязаниями ростовщиков, домогавшихся возвращения долгов. На его имущество был наложен арест. Умер Федоров в декабре 1583 г. и был погребен во Львове.