В самом начале своего правления Фердинанд и Изабелла установили испанскую инквизицию. Это был церковный трибунал, соединявший власть судей, присяжных, прокуроров и следователей. Он пользовался дурной славой из-за жестокости наказаний и массы беззаконий, творившихся во время процессов. Подозреваемые имели мало или не имели вообще возможности опровергнуть выдвинутое против них обвинение. Им не зачитывали показания и не сообщали имена обвинителей. Тех, кто отказывался признать себя виновным, часто подвергали ужасным пыткам до тех пор, пока несчастные не сознавались. По самым скромным оценкам, по меньшей мере две тысячи человек были сожжены на костре за первые двадцать лет испанской инквизиции, и намного большее число людей понесли менее страшные наказания. Испанскую инквизицию возглавлял сверхфанатичный монах Томас де Торквемада, который был личным исповедником Изабеллы. Хотя инквизиция подчинялась папе, на самом деле ею управляли испанские монархи. Частично она использовалась с целью установить господствующую религию, частично — чтобы раздробить оппозицию.
В Англии дворяне-феодалы всегда имели достаточные силы, чтобы контролировать власть короля. Когда-то испанские феодалы тоже были могучими, но испанские монархи смогли использовать инквизицию как оружие против дерзких дворян и таким образом установить централизованную и абсолютную монархию. Также они использовали ее для осуществления контроля над испанским духовенством. Однако главной целью инквизиции являлись люди, подозреваемые в религиозных уклонах, особенно евреи и мусульмане, которых номинально обратили в католичество, но на самом деле они продолжали тайно поклоняться своим богам. Изначально инквизиция не предназначалась для обращения в католичество евреев. Но в 1492 году под воздействием настойчивого Торквемады Фердинанд и Изабелла подписали указ, чтобы все живущие в Испании евреи либо приняли католичество, либо покинули страну в течение четырех месяцев, оставив всю свою собственность. Для примерно 200 000 испанских евреев этот указ об изгнании был катастрофой, и многие погибли, не достигнув убежища. Испанию потеря большой части наиболее трудолюбивых и искусных торговцев и ремесленников привела к некоторому экономическому упадку. Когда пала Гранада, мирный договор позволял жившим в Испании мусульманам продолжать исповедовать свою религию. Но испанское правительство вскоре отменило это соглашение. Мавры восстали, но их выступления подавили. В 1502 году всем жившим в Испании мусульманам предложили выбор — либо католичество, либо изгнание, то же, что было предложено несколькими годами раньше евреям.
Хотя Изабелла была ревностной католичкой, она никогда не позволяла своей вере смешиваться с испанским национализмом. Они с Фердинандом упорно боролись, чтобы вместо папского обеспечить свой контроль над католической церковью. Это была одна из причин, по которой в шестнадцатом веке протестантская Реформация не распространилась на территорию Испании. Самым замечательным событием во время правления Изабеллы, конечно, было открытие Нового Света Христофором Колумбом, которое произошло в том же судьбоносном 1492 году. Экспедиция Колумба финансировалась королевством Кастилия. (Однако история о том, будто Изабелла заложила свои драгоценности, чтобы оплатить это плавание, не является правдой.)
Изабелла умерла в 1504 году. За свою жизнь она родила сына и четырех дочерей. Сын Хуан умер в 1497 году. Самой Известной из ее дочерей была Хуана. Фердинанд и Изабелла организовали Хуане свадьбу с Филиппом I (Красивым), сыном австрийского императора Габсбурга, наследником престола Бургундии. В результате этого необычного породнения династий внук Изабеллы император Карл V унаследовал величайшую империю в истории Европы. Его также выбрали императором Священной Римской империи. Это был богатейший и самый могучий император своего времени. Территориями, которыми он номинально или фактически управлял, были Испания, Германия, Голландия, Бельгия, Австрия, Швейцария, большая часть Италии, части Франции, Чехословакии, Польши, Венгрии и Югославии плюс еще огромная часть земель Западного полушария. Карл V и его сын Филипп II были страстными католиками, которые во время своих долгих правлений использовали богатства Нового Света, чтобы финансировать войны против протестантских государств на севере Европы. Таким образом породнение династий, организованное Фердинандом и Изабеллой, влияло на историю Европы почти в течение века после смерти этих монархов.