Такие чрезвычайные меры были в резком противоречии с осторожным поведением Цезаря, который в начале 49 года до н э. прислал Помпею письмо с предложением сохранить мир. Однако письмо Цезаря было резко отвергнуто, Цезарю было предложено к определенному сроку распустить свое войско под угрозой, что в противном случае с ним поступят как с врагом отечества. В это же время Помпей был назначен главнокомандующим всеми сухопутными и морскими силами республики с неограниченной военной властью и правом свободного распоряжения казной. Вызов был принят, и Цезарь перешел Рубикон.
Поскольку Помпей окончательно перешел на сторону сената, он стал не столько предводителем оптиматов, сколько их наемным полководцем. Все это замедляло его военные приготовления, в то время как Цезарь быстро двигался к Риму с 5 тысячами пехоты и 300 всадниками. Получив известие о приближении войска Цезаря, Помпей отошел с войском в Луцерию, а затем в Брундизий, откуда переправился в Диррахий. Под его командованием теперь находилось 11 легионов, 5 тысяч конницы и флот из 500 кораблей. После завоевания вотчины Помпея – Испании войска Цезаря зимой 49/48 года до н э. стали переправляться в Грецию. Часть его войска успела переправиться, но легат Помпея Бибул сжег корабли, в то время как сам Помпей оттеснил войска Цезаря в Диррахий. Все это вынудило Цезаря удалиться в Фессалию, куда следом за ним отправился и Помпей. Если бы Помпей действовал по собственному плану, то, вероятно, он смог бы повернуть кампанию в свою пользу, однако оптиматы нетерпеливо толкали его на решительные шаги, и по их настоянию в августе 48 года до н э. Помпей был вынужден вступить в битву с Цезарем при Фарсале. Несмотря на значительный перевес войск Помпея над легионами Цезаря сражение было проиграно. Помпей сразу пал духом и, бросив остатки своего войска, отправился на восток, чтобы там искать себе помощь.
Прибыв в Лесбос, Помпей взял на борт своего корабля жену Корнелию и младшего сына Секста и отплыл к Кипру, где был снабжен деньгами. Оттуда он направился в Египет, рассчитывая на помощь египетского царя Птолемея XIII Диониса. Однако надежды Помпея на египетскую помощь оказались призрачными и привели его к роковому концу. Правившие вместо малолетнего египетского царя Потин, Теодот и Ахиллас – главные царские воспитатели и советники – в надежде заслужить благодарность Цезаря умертвили Помпея. Он был убит на следующий день после того, как ему исполнилось 58 лет. И Цезарь получил от египетских царедворцев голову и перстень своего главного врага. Тело Помпея было захоронено его солдатами, а полученную голову Цезарь сжег и пепел захоронил с особыми почестями.
Природа наделила Помпея замечательными военными способностями, физической силой, выдержкой, храбростью, его популярность в Риме объяснялась, прежде всего, военной славой, которую Помпей добыл на полях сражений. В мирной жизни он не проявил особых дарований и во многом представлял тип обычного римлянина – застенчивого, нерешительного, не слишком жестокого, малообразованного, хорошего семьянина. Двое его сыновей – Гней Помпей Младший и Помпей Секст – пошли по стопам отца и стали полководцами. После гибели отца старший из сыновей боролся с Цезарем вначале в Африке, а затем в Испании, собрал вокруг себя большое войско из республиканцев и туземцев, сохранявших добрые воспоминания о его отце. В 45 году до н э. Гней Помпей Младший во главе 13 легионов выступил против Цезаря, но был разбит наголову в сражении при Мунде и сам погиб в ходе битвы.
Помпей Секст сопровождал своего отца в Египет, где стал свидетелем его смерти. Затем он служил под началом своего старшего брата, а после его гибели начал корсарскую войну с легатами Цезаря.
После смерти Цезаря Помпею удалось встать во главе флота, с помощью которого он занял значительную часть Испании и Сицилию. Члены второго триумвирата объявили его врагом отечества, а Помпей Секст, воспользовавшись сицилийскими гаванями, стал захватывать корабли, перевозившие в Италию хлеб.
Тогда триумвиры Октавиан и Антоний, обеспокоенные волнениями, происходящими из-за голода в Риме, решили примириться с Помпеем, заключив с ним в 40 году до н э. Брундизийский договор. По этому договору Помпей Секст обязался не мешать морской торговле и не принимать дезертиров и беглых рабов и ежегодно присылать из Сицилии, предоставленной под его управление вместе с Корсикой, Сардинией и Ахайей, определенное количество хлеба. Однако вскоре Антоний нарушил Брундизийский договор, отказавшись отдать Помпею Ахайю. В свою очередь, Помпей вновь стал занимать некоторые из приморских городов Италии, возобновил пиратские набеги и снова начал принимать на свои корабли дезертиров. Он снова стал перехватывать хлебные транспорты и опять привел Рим к голоду.